何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依赖性学习和记忆（yì）
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳（rǔ）动物（wù）信使RNA上最普遍的内（nèi）部RNA修饰（shì），通（tōng）过m6A特异性结（jié）合蛋白调控修饰转录（lù）的目（mù）的和（hé）功能。在神经（jīng）系统中，m6A数量丰富，功能多样。在之前的（de）研（yán）究中人们得知，m6A标记（jì）不同生理过程中协调（diào）降（jiàng）解的（de）mRNAs组，但（dàn）是，在体内m 6A和（hé）mRNA翻译的相关性（xìng）仍然（rán）是未（wèi）知（zhī）的。
本文中，研究人员发（fā）现，通过（guò）结合蛋白YTHDF 1，m6A促进（jìn）成年小鼠海马（mǎ）体神（shén）经元（yuán）刺激反应的转录的（de）蛋白（bái）翻（fān）译，从而促进学习（xí）和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠（shǔ）显示学（xué）习和记忆（yì）缺陷（xiàn）以及海马（mǎ）突（tū）触（chù）传递受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除（chú）小鼠海马（mǎ）体中的（de）再表达，可以修复行为和（hé）突（tū）触缺陷，而海马体上（shàng）特异性（xìng）精确敲（qiāo）除Ythdf 1或METTL 3（其（qí）编（biān）码了m6A甲基转移酶复（fù）合物中的催化组分）则重现为（wéi）海马（mǎ）体缺乏症。海马（mǎ）体（tǐ）上mRNAs的YTHDF 1结合（hé）位点和m6A 结（jié）合位点（diǎn）确定了（le）关键的神（shén）经元基因（yīn）。新生蛋白（bái）标记和海马体（tǐ）神经元系绳（shéng）报告试验表明，YTHDF 1以神经元刺激依赖的方式促进（jìn）蛋白质合成。总之，YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基化神（shén）经（jīng）元mRNAs对神经元刺激的反（fǎn）应，这一过程有（yǒu）助于学习（xí）和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对（duì）照)的AAV结构示意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海（hǎi）马体突（tū）触的（de）基础传递和LTP。YTHDF 1的存在可（kě）以加速新的蛋白（bái）质合成，这是（shì）突触可塑性和记忆形成（chéng）的长期变化所必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖的蛋白质合成减弱（ruò），导（dǎo）致（zhì）突触强化效率较低，达（dá）到记忆形成（chéng）阈（yù）值的可能（néng）性较低（dī）。m6A对翻译的促进作用可（kě）能（néng）是（shì）通过刺激诱导，如文中（zhōng）对YTHDF 1的作用（yòng），这可能代表RNA甲基化依赖（lài）的（de）翻译调节（jiē）的一个重要（yào）方面。
原文（wén）链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白（bái）血病是（shì）一（yī）种侵（qīn）袭性恶（è）性肿瘤，通常与激活受（shòu）体酪氨酸激（jī）酶（méi）（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多（duō）针（zhēn）对（duì）这些突（tū）变的酪氨酸（suān）激酶抑（yì）制剂（TKIs）已进入临床，但迅速获得对TKIs的抵抗是（shì）成（chéng）功治疗白血（xuè）病的（de）主（zhǔ）要障碍（ài）。最常被引用（yòng）的机制是获得性药物抗性突变，其损（sǔn）害药（yào）物结合或（huò）绕（rào）过抑制的（de）RTK信号传导。然而，这不足以揭（jiē）示药物暴露后TKI耐药（yào）性（xìng）的出现相对迅速的（de）情况。在“药物（wù）假期”之（zhī）后，抗性表型是可逆的。许（xǔ）多具有抗性的患（huàn）者也仅表达天然激酶（例如，BCR / ABL）或（huò）已经激活平行途径，涉及（jí）癌基（jī）因的过（guò）度简化（例如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事实（shí）上，最近的研究结果已经将获得性（xìng）TKI耐药性与（yǔ）肿瘤内（nèi）的细（xì）胞异质性和表观基因组构（gòu）型的动态变异联（lián）系起来。据推（tuī）测，异质性肿瘤细胞群中不同的表观遗传模式可以在（zài）细胞命运决定基因的（de）表达中产生多样（yàng）性。通过药（yào）物（wù）选择（zé）可以迅速发展。然而，TKI抗性中关键表（biǎo）观遗传事件的描述远（yuǎn）未完（wán）成。
N6-甲（jiǎ）基腺苷（m6A）是（shì）哺乳（rǔ）动物mRNA最常见（jiàn）的上（shàng）皮（pí）转录组修饰.14,15,16它由（yóu）甲基转移酶（méi）复合（hé）物（如METTL3-METTL14）安（ān）装，可被（bèi）去甲基化酶清除（如FTO和ALKBH5）。虽然（rán）任何特（tè）定m6A残（cán）基的确切（qiē）作用尚不清（qīng）楚，但21个丰（fēng）富（fù）的证据支（zhī）持m6A甲基化（huà），一（yī）般来说，严格调节mRNA稳定性（xìng），剪接和/或蛋白质翻译，从而影响（xiǎng）基因表达。一致地，沉默m6A甲基转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母直向同源物）或FTO的敲低改变m6A丰度（dù），重新建模基因表达谱和（hé）/或转录物的（de）可变剪接模式。
尽管最近关于角色的工作m6A在各种（zhǒng）生物学过程中的（de）作用，m6A甲基（jī）化是否以及如何调节TKI选择（zé）下的细胞命运决定仍然未知。我们假设，暴露（lù）于（yú）TKI后（hòu），m6A甲（jiǎ）基化的可逆性质使得携带（dài）m6A位点的一组增殖/抗凋亡癌（ái）基因上调，从而帮助细胞亚群逃避（bì）TKI介导的杀伤。为（wéi）了测试这（zhè）一点，我们模拟并表征了不同白血病模型中的（de）TKI抗性，并直接在白血（xuè）病细胞（bāo）的转录（lù）组中（zhōng）定（dìng）位m6A。我们的研究（jiū）结果表明，内在和诱导（dǎo）型FTO-m6A轴作为表征白血病细（xì）胞（bāo）异质性的新标记，以（yǐ）及白血病细胞产生TKI抗性（xìng）表型的（de）广泛防御机制。我们的发现确定了（le）针对FTO-m6A轴预防/根除获得性（xìng）TKI耐药性的可行（háng）性（xìng）。
研究人员的研究结果显示在（zài）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗（liáo）期间开发抗性表型取决于白血病细（xì）胞（bāo）中FTO过表达导致的m6A减（jiǎn）少。这种（zhǒng）失调的FTO-m6A轴（zhóu）预先存在于幼稚细（xì）胞群中，这些细胞群具有（yǒu）遗传同质性，并且响（xiǎng）应TKI处理是（shì）可诱导/可逆的。具有（yǒu）mRNAm6A低甲基（jī）化和FTO上调（diào）的细胞在小鼠中（zhōng）表（biǎo）现（xiàn）出更高的TKI耐受（shòu）性（xìng）和更（gèng）高（gāo）的（de）生长速率。通过（guò）FTO失活的（de）m6A甲基化的遗传或药理学恢复（fù）使得对（duì）TKI敏感的抗性细胞（bāo）。
从机（jī）制（zhì）上讲，FTO依赖性m6A去甲基化增强（qiáng）了携带m6A的增殖/存（cún）活转（zhuǎn）录物（wù）的mRNA稳定性，并随后（hòu）导致蛋（dàn）白质合成增（zēng）加。我们的研究结果确定了m6A甲基化在调（diào）节细胞命（mìng）运决定（dìng）中的新功（gōng）能，并（bìng）证明动态m6A甲基化组（zǔ）是可逆（nì）TKI耐受状（zhuàng）态的额外表观遗传（chuán）驱（qū）动（dòng）因子，为癌症（zhèng）中的耐药性提供了机制（zhì）典型范（fàn）例。
3Cell:m6A可以控制哺（bǔ）乳动物的皮（pí）质神（shén）经（jīng）元的发生
由Mett13 / Mett14甲基转移酶复（fù）合（hé）物催（cuī）化（huà）产生（shēng）的N6-甲基（jī）腺苷（m6A）是最（zuì）普遍的mRNA内部修饰。 m6A是否调（diào）节哺乳动物（wù）的（de）大脑发育是未（wèi）知的。在这里，我（wǒ）们显示（shì）胚胎小鼠脑中（zhōng）Mettl14敲除下，m6A缺失，延（yán）长（zhǎng）了神经胶质细胞（bāo）的细（xì）胞周（zhōu）期，并将皮质神经发生延伸到出生（shēng）后阶（jiē）段；通过Mettl3敲除，也得（dé）到了类（lèi）似的现（xiàn）象。胚（pēi）胎（tāi）小（xiǎo）鼠（shǔ）皮（pí）层的（de）m6A测序显（xiǎn）示，m6A主要富集在（zài）转录因（yīn）子，神经（jīng）发生，细胞周期（qī）和神经（jīng）元分化的mRNA中，m6A标记促进其衰老。进一步（bù）的分析（xī）发现（xiàn）皮质神经（jīng）干细胞中以前未被认（rèn）可的转录模式中，m6A信号也调节（jiē）前脑组织中（zhōng）的人皮质神经发生。小鼠与人类皮质神经（jīng）发生之（zhī）间（jiān）的m6A-mRNA全基因组的（de）比较，揭示了人特异性m6A标记的转录本与（yǔ）脑（nǎo）障碍风险基因相关。
亮点（diǎn）
m 6 A缺失，导（dǎo）致皮质神经（jīng）原始细（xì）胞的细胞周期延（yán）长；
经过比（bǐ）较小鼠及人类的m 6 A图谱，呈现出保守及（jí）独特性；
m 6 A促进（jìn）标记（jì）的神经（jīng）发（fā）生相关的转录本被延迟降解；
转录本的提前印记对于神经元的（de）发（fā）生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞核和细胞质中介（jiè）导的差异（yì）m6A，m6Am和m1A去甲基（jī）化
已经提出脂肪量和肥胖相关蛋白（bái）（FTO）通过全基（jī）因组（zǔ）关（guān）联研究（jiū）（GWAS）与人类肥胖相关联。已显示FTO的遗传变异与食（shí）物摄入增加有关，而FTO中的功能（néng）丧失突（tū）变（biàn）导致严重的生（shēng）长迟缓和CNS缺（quē）陷。
由于这些有趣的表型（xíng），已经（jīng）广（guǎng）泛致力于鉴定底（dǐ）物和（hé）理解（jiě）FTO的生物学功能。FTO被鉴（jiàn）定为（wéi）第一种（zhǒng）RNA去甲（jiǎ）基化酶，其在体外和（hé）细（xì）胞中催化（huà）mRNA中N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的（de）内部修（xiū）饰。已知m6Am的m6A部分是FTO的体外（wài）底（dǐ）物，最近的研究表明m6Am通过阻止DCP2介导的脱帽和（hé）microRNA介（jiè）导的mRNA降解来稳（wěn）定mRNA。然而，FTO去除m6Am的（de）功能相关性尚未得到充分探索。
在该项（xiàng）研究组（zǔ）中，何川研究组证实FTO可以从（cóng）纯化的多腺苷（gān）酸化（huà）RNA中有效（xiào）地去甲基化m6A和m6Am。何川研（yán）究组发现细胞核和细胞质中的FTO定位在细胞类型之间（jiān）变（biàn）化，并（bìng）且FTO在细胞（bāo）核和细（xì）胞质中（zhōng）具有不同（tóng）的（de）底物库。何川研究组进一步鉴（jiàn）定（dìng）了（le）FTO的其他RNA底（dǐ）物，包（bāo）括tRNA中的（de）N1-甲基腺苷（gān）（m1A），U6 RNA中的m6A，以（yǐ）及小核（hé）RNA（snRNA）中的（de）内部和帽m6Am。该研究提供（gòng）了迄今为止FTO介导（dǎo）的RNA去甲基化的最全面的（de）景（jǐng）观。它（tā）揭示了由FTO介导的核与细胞质去甲（jiǎ）基化所赋予的先前未（wèi）被认可的空间调节，其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基（jī）化（huà）是（shì）子宫内膜癌的致癌机制
N6-甲基（jī）腺苷（m6A）是人类最（zuì）普遍的信使RNA修饰（shì）形（xíng）式。这种修（xiū）改是可逆的，其生（shēng）物学效应主要是通过“写入（rù）”、“橡（xiàng）皮”和“读（dú）取”蛋（dàn）白来介导的。所谓的“写入”复合物（wù），核心部分（fèn）为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶，还包括其他调控因子亚单（dān）元，作（zuò）用是（shì）催化m6mRNA甲基化。至少有两种橡皮擦酶（méi）FTO和ALKBH 5介导了甲基化（huà）的逆反（fǎn）应（yīng）。m6甲基化（huà）的转录（lù）被（bèi）读取（qǔ）器（qì）蛋白（bái）质锁识别（bié），该蛋白可（kě）以调（diào）节mRNA前处理、翻（fān）译和退（tuì）化。在哺乳动物中（zhōng），m6A依赖的mRNA调（diào）节是必不可少的。m6A甲基（jī）化的缺（quē）陷（xiàn）影响很多的生物过程。特别（bié）的是，m6A mRNA甲基化通过影响细胞分化过程中mRNA的转换（huàn）而（ér）调节干细胞（bāo）的自我更新和分（fèn）化，并在胚胎（tāi）发（fā）育过（guò）程中对（duì）转录组（zǔ）的转换起重要（yào）作用。与这些作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影响多种癌症发生和发展的途径（jìng）。
m6mRNA甲基化对干（gàn）细（xì）胞（bāo）和癌细胞生长和增殖有着重要（yào）影响。不过（guò），m6A甲（jiǎ）基（jī）化（huà）如何影响细胞生长，哪些基础途径（jìng）和机制介导这些变化仍未（wèi）完全（quán）阐明。本文（wén）研究子宫内膜癌中的这（zhè）个问题，其中（zhōng）测序（xù）研究发现了m6A甲（jiǎ）基转移酶亚基（jī）METTL 14的（de）频繁突（tū）变。研究人员发现与（yǔ）对应的正（zhèng）常子（zǐ）宫内膜（mó）相比，约（yuē）有70%的（de）子（zǐ）宫（gōng）内膜（mó）肿瘤（liú）细胞中m6A甲基化（huà）有减少的（de）趋势。这些减少的m6A甲基（jī）化可能是由METTL 14的突变（biàn）或降低METTL 3甲基转移（yí）酶的（de）表（biǎo）达。通过（guò）METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫（gōng）内（nèi）膜（mó）癌细（xì）胞中的（de）水平，可促进体外和活体细胞增（zēng）殖和致瘤性（xìng）。子宫内膜癌患者肿瘤和细胞系的m6A -seq特征（zhēng）显示m6A mRNA甲基化（huà）可以通过改变影响AKT信号通路的关键酶的表达来促进（jìn）细胞增殖。抑制AKT活化可以（yǐ）逆转m6A甲基化（huà）减少（shǎo）引起（qǐ）的增（zēng）殖增加。这（zhè）些结（jié）果共同表（biǎo）明（míng）了m6A mRNA甲基化为子宫（gōng）内膜癌的致癌机（jī）制，m6A甲（jiǎ）基化可以作为AKT信号调节因子。
正常子宫内膜（mó）（左）和子宫内膜（mó）癌（ái）（右（yòu））
这些发现（xiàn）可能适用（yòng）于子宫内膜（mó）癌以（yǐ）外由（yóu）AKT信号增强所导致的其他癌症。其（qí）他（tā）类型可（kě）以通过AKT激活的肿（zhǒng）瘤可以利用异常的RNA甲基化来获得生（shēng）存和（hé）生（shēng）长优势。事实（shí）上，也有其他研究观察到干细胞和癌细胞的增殖随着m6A甲（jiǎ）基（jī）化的减少（shǎo）而（ér）增加。当这篇论（lùn）文被审（shěn）查时，据报道，m6A甲基化会影响AML中AKT的活性（xìng），以（yǐ）及肾细胞癌30T细胞分化。虽（suī）然本文的结（jié）果（guǒ）表明m6A甲基化促进子（zǐ）宫（gōng）内膜肿瘤发（fā）生，其（qí）他癌症也与METTL 3高表达和（hé）m6A甲基化（huà）增加（jiā）有关，也可能（néng）涉及不同的（de）机制。然而，我们（men）的结果表明，通（tōng）过m6A甲（jiǎ）基化调节AKT的活性，可能是一种影响一系列其（qí）他（tā）生物过程的（de）一般生长控制（zhì）机制，这（zhè）将是（shì）未（wèi）来探索的（de）一（yī）个新方向（xiàng）。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎干细胞自（zì）我（wǒ）更新
基因表达（dá）调控是（shì）生命活（huó）动的核心事件之一。RNA化学修饰是基因表达调控的重要（yào）手（shǒu）段。RNA m6A修（xiū）饰广泛存在（zài）于（yú）病毒、细菌（jun1）、单（dān）细胞生物和酵母等多个物种中，是真核生物mRNA上（shàng）发生最为广（guǎng）泛的（de）内部化学（xué）修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参与调节mRNA稳定性、剪接（jiē）加（jiā）工、转运以（yǐ）及翻译等一（yī）系（xì）列mRNA加工代谢过程，对mRNA的命运（yùn）决定（dìng）发挥（huī）重（chóng）要作用。越来越多的科学证（zhèng）据显示mRNA m6A修饰（shì）在细胞分化、生物（wù）个体发育及癌症疾病发生等（děng）一系列（liè）生命过程中（zhōng）具有（yǒu）重要（yào）作用，成（chéng）为近年来表观转录（lù）组（zǔ）学的研究（jiū）热点之（zhī）一。
Zc3h13调节mESCs中的mRNA m6A
哺乳动物细胞中约25%的mRNA有m6A修饰，围绕（rào）该修（xiū）饰（shì）的甲基转移（yí）酶复合物、去（qù）甲（jiǎ）基（jī）转移（yí）酶（méi）和识别蛋白的研究较（jiào）多，但是参与（yǔ）该修饰的调控蛋白以及该修（xiū）饰（shì）的位点特异性调控机（jī）制依然不完全清楚。在该论文中，研（yán）究（jiū）者报道了Zc3h13是（shì）一（yī）个调控RNA m6A修饰的新成员。研（yán）究发现（xiàn），在小鼠胚胎（tāi）干（gàn）细胞中（zhōng）抑制Zc3h13表达导致mRNA m6A水平显著（zhe）降（jiàng）低，且这些（xiē）下（xià）降的m6A主要发生（shēng）在mRNA的（de）3’端非编码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报道显（xiǎn）示Zc3h13存（cún）在于一（yī）个进化上保（bǎo）守的（de）复合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中（zhōng）。研究者在探（tàn）讨Zc3h13对（duì）m6A调控（kòng）的（de）分（fèn）子机（jī）制研究（jiū）中发现Zc3h13对m6A的调节是通过控制复合物（wù）成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位（wèi）而发生作用的。抑制Zc3h13表达导致（zhì）复合（hé）物成（chéng）员WTAP、Virilizer及（jí）Hakai蛋白（bái）发（fā）生由（yóu）细（xì）胞核向细（xì）胞质的转移，同时伴（bàn）随甲基转（zhuǎn）移酶Mettl3和Mettl14蛋白核（hé）内组（zǔ）分的减少，从而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损（sǔn）害mESC自我更新
有意（yì）思的（de）是，在细胞中（zhōng）敲低WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核内定位并不受影响，这提示（shì）了Zc3h13在该复（fù）合物的细（xì）胞定位中具（jù）有独特（tè）的作用；同时，也为揭示m6A 修饰的特异调控机制提供了线索。此（cǐ）外，研究者还发现敲（qiāo）低（dī）Zc3h13会损害小鼠胚胎（tāi）干细胞的自我更新潜能并促进细胞的分（fèn）化，为m6A途径调（diào）节小鼠胚胎干细胞的多潜能性（xìng）提供了进一步的证据和线索。
文章（zhāng）模型
复旦大学（xué）刁建波（bō）副研究员、施扬教授、石雨江教授和芝（zhī）加哥大学何川教授为（wéi）论（lùn）文的共同通（tōng）讯作者。复（fù）旦大学生物（wù）医学研究院博（bó）士研究生温（wēn）菁、吕瑞途和博士后马（mǎ）红辉为论文的共同（tóng）第一（yī）作者。
7Cell Research:5-羟（qiǎng）甲基胞嘧啶在循环无细胞DNA中的特征是人类癌症的诊断生物标志物
DNA修饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲基胞嘧啶（dìng）（5hmC）是已（yǐ）知（zhī）影响哺乳动物（wù）基因表达的表观遗传学（xué）标记。鉴于（yú）它们（men）在人类（lèi）基因组（zǔ）中的广泛分布特性，与基因（yīn）表达（dá）密切相关和（hé）高（gāo）度的化学稳定性，这些DNA表观（guān）遗传（chuán）标记可以（yǐ）作为癌症诊断的理想生物标（biāo）志物。利用高度（dù）敏感和选择性（xìng）的化学标记（jì）技术，何川等人（rén）在这里（lǐ）收集了最近诊断患有结（jié）直肠（cháng）癌（ái），胃癌，胰（yí）腺癌，肝癌或甲状腺（xiàn）癌的（de）患者和来自90个健（jiàn）康个体的正常组织（zhī）样品，进行对循环（huán）无细胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程（chéng）
发现5hmC主要分布在转录活性区域，与（yǔ）开放（fàng）的染色质（zhì）和活性组（zǔ）蛋白（bái）修饰（shì）相一致（zhì）。在cfDNA中鉴（jiàn）定出可（kě）靠的癌症相关的（de）5hmC标（biāo）签，这是特定（dìng）癌症类型的特征（zhēng）。基于（yú）5hmC的循环cfDNA生（shēng）物标志物（wù）对结肠直（zhí）肠癌和胃（wèi）癌具有高（gāo）度预测（cè）性，优（yōu）于常规生物标志（zhì）物，与来（lái）自组织（zhī）活（huó）检的5hmC生物标志（zhì）物相当。因此（cǐ），这种新（xīn）的策（cè）略（luè）可以导致从血液（yè）样本的分析中发展有效（xiào）的，微创的癌症诊断（duàn）和预（yù）后方（fāng）法。
癌细胞释放DNA到血（xuè）液
胞（bāo）嘧（mì）啶（dìng）甲基化（形成5-甲基胞嘧啶，5mC）是（shì）影响（xiǎng）基（jī）因（yīn）表达的（de）公认的表观遗（yí）传学修饰（shì）【1,2】。 DNA的5mC重构在哺乳动物发育和细胞（bāo）分化（huà）以及癌症发生（shēng），进展和治疗反应过程中广泛使用【3,4】。哺乳动（dòng）物基因组中的活性（xìng）去甲基化是由将5mC修饰氧化为5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）【5,6】，以及进一（yī）步转化（huà）为（wéi）5-甲酰（xiān）基胞嘧啶（5fC）和（hé）5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家（jiā）族的双加氧（yǎng）酶（méi）完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着活跃的去甲基化（huà），而且还是一个相对稳定的DNA标记，具有（yǒu）不同的表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动（dòng）物（wù）细（xì）胞和（hé）组织中最近的全（quán）基因组测序图谱支持其作为基因表达（dá）的标记的作用【16-21】;它在增强子，gene body和启动子富（fù）集（jí），5hmC的变化与基因表达水平（píng）的（de）变化相关【22,23】。
高通量测序
来自循环血液中不（bú）同组织的无细胞DNA（cfDNA）的发现对（duì）临（lín）床具有（yǒu）革命性的潜在（zài）应用（yòng）【24】。基于液体活检的生物标志物和检测工具与现有（yǒu）的诊（zhěn）断和（hé）预（yù）后方法相比具有（yǒu）显著的优势，包括微创。因（yīn）此，他们具（jù）有成本效益的（de）潜力，可以促进更高的患者依从性（xìng）和临床便利性，从而实现动态监测【25】。
人类（lèi）癌症的cfDNA中，检测5hmC的生物标志物
肿瘤相（xiàng）关（guān）的cfDNA体细胞突变（biàn）已经显（xiǎn）示（shì）与肿（zhǒng）瘤组织共享，尽管（guǎn）低的突变频率和缺乏来源组织的信息阻碍了检（jiǎn）测的敏感性。 5mC和5hmC来（lái）自（zì）液体活组织检查的cfDNA可以作为平行或更有价值的（de）生（shēng）物标志物（wù），用于人类疾病（bìng）的非侵入性诊断和预后，因为（wéi）它们概括了相关细胞状态中的基因表达变（biàn）化。如果可以灵敏地（dì）检测这些胞嘧（mì）啶修饰模式，则可以鉴定疾病特异性生物标志物，用于早期的肿瘤检测，诊断（duàn）和（hé）预后。
5hmC在（zài）癌细胞的差异化富集
高通量测序是检测全基（jī）因组胞嘧（mì）啶修（xiū）饰模式的理想平（píng）台。全基（jī）因组亚硫酸氢（qīng）盐测序或替（tì）代方法已应用于生物标志（zhì）物研究【26-28】。组织和癌症特（tè）异性甲基（jī）化位点在跟踪来自循环血的来源组织中，表现出（chū）有希望的潜力。然而，5mC主要作为人类基（jī）因组（zǔ）中高背景水平的抑制性标记，并且其用亚硫酸氢盐处（chù）理的测序一（yī）直（zhí）受（shòu）到广泛（fàn）的（de）DNA降解。利用羟甲基的存（cún）在（zài），选择性化学标记可应用于使（shǐ）用低水平的DNA以高灵敏（mǐn）度检测5hmC。在这里，何川等研究组建立了5hmC临床诊断技术，用（yòng）于cfDNA 5hmC分（fèn）析。显示显示（shì）cfDNA的5hmC差异富集（jí），是实体瘤（liú）的优秀标记（jì）。
胰腺癌5hmC分布状况
癌（ái）症cfDNA的动态在很大程度上（shàng）还不清楚。在简化的模型情况（kuàng）下，肿瘤组（zǔ）织的gDNA被释（shì）放到血浆中并且经历降解，达到与来自正常健康组织（zhī）的背景cfDNA类似的（de）平衡。基（jī）因座特异性5hmC修饰似乎（hū）是5hmC水平的主要决定因素，具有组织特异性，然后癌症状态增加额外的变化层。这些（xiē）组织，以及（jí）在（zài）较小的程（chéng）度上肿瘤组织释放的DNA中的癌症特（tè）异性信（xìn）号，略微改（gǎi）变背景血浆cfDNA的5hmC修（xiū）饰谱。从肿（zhǒng）瘤组织中释放的cfDNA越多（duō），转移越大，给（gěi）区（qū）分肿瘤来源的生（shēng）物学和临床变化提（tí）供了更大的能力。因此，整（zhěng）合来自不同组织类型的gDNA的5hmC概况，以实现对癌症（zhèng）生物标志（zhì）物的疾病特异性的未来评估（gū），将（jiāng）是（shì）至关重要的。
胃癌中5hmC分（fèn）布状况
此外，实体瘤由癌干细胞和癌（ái）细（xì）胞组成，在由（yóu）白细（xì）胞，间充质（zhì）细（xì）胞和细胞外基质构成的微环境中。肿瘤进展（zhǎn）启（qǐ）动了以（yǐ）缺氧（yǎng）和血管形成为（wéi）特（tè）征的局部环境的变化（huà）梯度。在（zài）生（shēng）长的（de）肿瘤及（jí）其周围（wéi）的细胞内，可能存在广泛（fàn）的变异性，使（shǐ）得某（mǒu）些类（lèi）型的细（xì）胞倾向于凋亡并将DNA释放到循环中。
血浆cfDNA中观察到癌症相关5hmC变化的起（qǐ）源
何川等（děng）研究组预计（jì）在血浆cfDNA中观察到的5hmC的癌症（zhèng）相关变化（huà）是（shì）由肿瘤组织内或（huò）周围的不（bú）同组细胞贡献的。肿瘤（liú）相关组织的单细胞或细胞（bāo）类（lèi）型特异性5hmC分析和（hé）使用适当的细胞（bāo）类型标记（jì）物，将揭示这些修饰的（de）细胞（bāo）特异性的程度和分布，并进一步阐明（míng）有助于（yú）在（zài）血浆cfDNA中观（guān）察到癌症相关的5hmC变（biàn）化（huà）。这是这个学科所（suǒ）要达到的意图，同时也是（shì）未（wèi）来的发（fā）展方（fāng）向。
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